CPAP呼吸机用于预防阻塞性睡眠呼吸暂停中的心血管事件

问题

在患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和心血管疾病的个体中，除了心血管疾病的常规护理之外，持续气道正压通气（CPAP呼吸机）治疗OSA是否可降低原发疾病复合终点的发生？（死于心血管原因、心肌梗死、中风或住院期间不稳定型心绞痛、心力衰竭或短暂性脑缺血发作）

方法
设计多中心，随机，平行组，开放标签试验，具有盲法终点评估； ClinicalTrials.gov标识符：NCT00738179；澳大利亚新西兰临床试验注册号：ACTRN12608000409370。

分配

随机化由集中式计算机系统进行。随机化序列被隐藏。使用最小化程序进行随机化，并根据研究部位、心血管疾病类型（心脏、脑血管或两者）和白天嗜睡的严重程度（Epworth嗜睡量表评分<11对≥11）进行分组。

致盲

研究者和参与者在研究分组没有致盲。主要和次要结果测量致盲。

随访期

研究结束时，观察到统计学上预先确定的有效终点事件数或每位患者参与至少1.5年。平均随访时间为3.7年。

设置

参与者来自7个国家的89个临床中心。

主题

纳入标准：（1）年龄45至75岁，（2）诊断为冠状动脉疾病或脑血管疾病，（3）诊断为中度至重度OSA，定义ODI为（≥4％氧饱和度下降）≥12/小时。

排除标准：（1）难以参与研究的医学或行为合并症，（2）未来6个月内任何计划的冠状动脉或颈动脉血运重建术，（3）严重肺病，（4）纽约心脏病协会（ NYHA）III-IV级，（5）其他家庭成员参加SAVE试验或使用CPAP呼吸机，（6）事先已使用CPAP呼吸机治疗OSA，（7）睡眠相关事故和/或白天过度嗜睡的风险增加（Epworth睡眠量> 15），（8）ApneaLink装置记录严重的夜间去饱和，定义为> 10％的夜间记录时间动脉血氧饱和度<80％，（9）Cheyne-Stokes陈施氏呼吸。

干预

OSA使用ApneaLink便携式设备进行诊断。符合资格标准的受试者在亚治疗CPAP呼吸机（假CPAP呼吸机）期间完成1周的运行以确定其治疗依从性水平。在该时间内每周平均使用3小时CPAP呼吸机的参与者随后被随机分配到CPAP呼吸机治疗加常规护理组，对比单独的常规护理组。分配到CPAP呼吸机治疗组的受试者进行1周自动滴定CPAP呼吸机家庭试验，之后确定治疗OSA所需的适当固定压力水平的CPAP呼吸机（即，根据自动CPAP呼吸机确定的第90%压力）。使用该固定压力直至研究结束。提供最佳贴合面罩。临床访问分别发生在基线、1,3,6,12个月和此后每12个月，直到研究结束。在年度门诊访问之间，6个月通过电话联系参与者。

结果测量和样本量计算

主要终点被定义为任何心血管原因、心肌梗塞（包括无症状心肌梗塞）、中风或住院治疗的心力衰竭、急性冠状动脉综合征（包括不稳定性心绞痛）或短暂性脑缺血发作的死亡-复合终点。次要终点是复合终点的其他组合，主要复合终点的各个组成部分、健康相关的生活质量、情绪、OSA症状和嗜睡、新发房颤、新发糖尿病和全因死亡率。

在每个参与者接触点评估预先指定的安全终点，包括严重不良事件，在参与者开车或工作时发生的自行报告的人身伤害事故，以及因参与者睡着了而发生的任何事故或险情事故。参与者还被问及由于任何原因导致的交通事故的数量以及由于健康状况不佳而不上班的天数。

这是一项多中心的国际研究，采用并行组设计。估计初始样本量为5,000，提供至少80％的有效（α0.05），以检测干预组与对照组相比，主要终点相对风险降低20％，允许10％的随访损失在每组中，80％参加CPAP呼吸机的参与者每晚坚持约3-4小时治疗，20％坚持治疗。 2012年年中，招聘挑战促使对试验经验和CPAP呼吸机依从性进行了审查。此外，中度至重度OSA心血管事件的最新回归分析表明，OSA患者的心血管事件发生率高于最初估计的。新的功率计算表明，样本量为2,500将能够检测到主要复合CV端点中相对风险降低25％（α0.05，功率90％）。修订该研究以反映样本量的减少。这是一种治疗分析的意向。

患者随访

2016年12月至2017年11月，2,717名患者被随机分配; 1,359人接受CPAP呼吸机加常规治疗，1,358人随机接受常规护理；由于协议不规范，一个站点的21名参与者被排除在外。主要分析纳入2,687名参与者（CPAP呼吸机组1,346名，常规护理组1,341名）。平均随访时间为3.7年，完成随访> 90％。

主要结果

超过80％的参与者是男性，平均年龄61岁，63％是亚洲人。参与者的平均体重指数为29；平均氧饱和度下降指数（ODI）为每小时28次事件；和平均Epworth嗜睡量表评分为7.4分。常规护理组和CPAP呼吸机组之间的基线特征（包括AHI、ODI、心脏或脑血管疾病的分布）没有显着差异。

在1周的磨合期，亚治疗CPAP呼吸机装置平均每晚使用5.2小时。对于CPAP呼吸机组，第一个月CPAP呼吸机治疗依从性的平均（±SD）持续时间为每晚4.4±2.2小时，在12个月内降至每晚3.5±2.4小时，并且在研究结束时保持相对稳定（平均值）随访期间依从性为3.3±2.3小时）。在CPAP呼吸机组的1,346名患者中，566名（42％）在随访期间具有良好的治疗依从性（≥4小时/晚）。

CPAP呼吸机组与常规护理组的主要终点发生率无显着差异（CPAP呼吸机组为17.0％，常规护理组为15.4％，CPAP呼吸机风险比为1.10; 95％置信区间[CI] ]，0.91至1.32; p = 0.34）。没有观察到任何个体或复合心血管结果或全因死亡率的显着差异。主要结果、性别、地点、OSA严重程度、年龄、嗜睡、糖尿病的存在和心血管疾病的类型没有显着差异。

进行倾向评分匹配以比较561名患有CPAP呼吸机治疗的患者和561名常规护理组患者。主要结果无统计学差异。然而，倾向评分匹配分析显示，坚持CPAP呼吸机治疗的患者卒中风险低于常规护理组（风险比，0.56; 95％CI，0.32至1.00; p = 0.05） ，以及脑事件复合终点的风险较低（风险比，0.52; 95％CI，0.30至0.90; p = 0.02），但这些结果未针对多次检测进行调整。初级和次级心血管终点的事后CPAP呼吸机剂量 - 反应分析显示没有显着关联。

在CPAP呼吸机治疗的受试者中，抑郁和焦虑评分、白天嗜睡、失去工作的天数以及健康相关生活质量的改善在统计学上显着降低。

结论

在主要为中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停伴心血管疾病的男性受试者中，除常规护理或单独常规护理外，随机接受CPAP呼吸机治疗，任何心血管原因、心肌梗死的死亡复合主要结果均无统计学差异（包括无症状心肌梗塞、中风或住院治疗的心力衰竭、急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）或短暂性脑缺血发作。然而，CPAP呼吸机治疗在白天嗜睡和生活质量测量方面有所改善。